本题考查定语从句的使用。
分析句子结构，空缺处需作主语，而once和that在从句中不能充当成分，排除BC两项；如果用it，则需使用形式主语，应将逗号改为that引导主语从句，排除D；as在该句中引导非限定性定语从句，在从句中作主语，指代整个主句“Mark Twain was a great American writer.”。故选A。
句意：众所周知，马克·吐温是一位伟大的美国作家。